Автори: Зозуля І.С., Сич Н.С., Боброва В.І. - Національна медична академія післядипломної освіти імені П.Л. Шупика, м. Київ; Київська міська клінічна лікарня швидкої медичної допомоги ім. М.П. Мясникова; Інститут біохімії ім. А.В. Палладіна, м. Київ
ВСТУП
Незважаючи на значні успіхи фундаментальних і прикладних досліджень в області цереброваскулярної патології, гострі порушення кровообігу залишаються важливою медико-соціальною проблемою, так як призводять до високої летальності та інвалідизації хворих [2, 10]. Тільки 15-20% хворих, які перенесли інсульт, повертаються до роботи, що і визначає соціально-економічну значимість даної проблеми [10].
Провідне місце серед наслідків мозкового інсульту займають рухові, афатичні і когнітивні розлади [1, 6, 24].
В цілому післяінсультні когнітивні порушення різного ступеня вираженості виявляються у 40-70% пацієнтів, що перенесли інсульт, в середньому - у половини [18]. Поширеність деменції в перші 3-6 місяців після інсульту коливається від 5 до 32%, а через 12 місяців - від 8 до 26% [19, 20, 23].
До недавнього часу лікування деменції обмежувалося чисто симптоматичними заходами. На даний момент можливості етіопатогенетичної терапії як і раніше обмежені. З'явилася можливість впливати на деякі аспекти довгострокового прогнозу захворювання за допомогою сучасних методів лікування, що дозволило сформулювати поняття базисної терапії, яка залежить від етіології захворювання.
Базисна терапія судинної або змішаної деменції включає найбільш ранню корекцію судинних факторів ризику, в тому числі адекватну гіпотензивну терапію, лікування гіперліпідемії (за допомогою статинів), корекцію цукрового діабету тощо. Ще одним напрямком у веденні цієї категорії хворих є помірна фізична активність, яка, як в даний час показано, сприятливо впливає на когнітивну сферу [22].
До лікарських засобів, що підсилює когнітивні функції, відносять:
1) препарати, що вибірково діють на певні нейромедіаторні системи: холінергічні (ривастигмин, галантамін, донепезил, Іпідакрін, цитиколін, холіну альфосцерат), глутаматергіческой (мемантин), норадренергические / дофаминергические (пірибедил);
2) кошти нейрометаболіческого дії (пірацетам, пиритинол, фенотропіл, актовегін, препарати Ginkgo biloba) та ін;
3) кошти нейротрофического дії (церебролізин, кортексин);
4) кошти вазоактивного дії (ніцерголін, вінпоцетин, нимодипин).
З великого ряду препаратів, що застосовуються для лікування когнітивних порушень, ефективність при деменції доведена тільки щодо двох лікарських засобів: інгібіторів холінестерази і модулятора глутаматних NMDA-рецепторів - Акатінол мемантину.
У патогенезі деменцій різного генезу особливе значення надається активації глутаматергіческіх NMDA-рецепторів. У нормальних умовах активація NMDA-рецепторів пов'язана з пластичністю структур центральної нервової системи та відіграє певну роль у таких процесах, як навчання і пам'ять [11]. Однак при патологічних станах надлишкова тривала активація цих рецепторів може призводити до загибелі нейронів.
Таким чином, метою нейропротектівний терапії при судинних захворюваннях головного мозку на клітинному і молекулярному рівнях є зменшення утворення вільних радикалів, процесів перекисного окислення ліпідів, зниження ексайтотоксічності та надлишкового надходження іонів кальцію в клітини [14]. Вважається вельми перспективним використання антагоністів NMDA-рецепторів, до яких відноситься Акатінол мемантин, ще до розвитку вираженого когнітивного дефекту, що досягає ступеня деменції (на етапі brain-at-risk) [13].
Російські вчені висловлюють думку, що мнестичні розлади пов'язані з центральним холінергічним дефіцитом, в результаті чого виникає глутаматна ексайтотоксічность. І хоча вона є вторинною, але призводить до прогресуючого пошкодження відповідальних за когнітивні функції відділів головного мозку - лобових часток, скронево-тім'яних, гіпокампу. Глутаматна нейротрансмісія є основною для нормальної синаптичної трансмісії, навчання, довготривалої пам'яті і розвитку синаптичної пластичності головного мозку. Якщо дана нейротрансмісія порушується, можуть виникнути нейродегенеративні захворювання, такі як деменція, хвороба Паркінсона. Так, глутамат діючи ексайтотоксично, обумовлює приплив кальцію через NMDA-рецептор, призводить до порушення гомеостазу кальцію, в результаті чого відбувається структурний ураження нейронів і загибель кортикальних і субкортікальних нейронів, що, зрештою, призводить до розвитку когнітивних порушень. Одним з важливих напрямків фармакотерапії когнітивних порушень у похилому віці є спроба корекції виникаючих нейротрансміттерних порушень. Виходячи з цього, при лікуванні розладів пам'яті ряд авторів рекомендують підвищувати вміст ацетилхоліну в тканини мозку [1, 6, 15].
Нейромідин гальмує активність ацетилхолінестерази і збільшує тривалість існування ацетилхоліну, крім того, він має здатність впливати на постсинаптическую передачу нервового імпульсу, збільшуючи активність М-холінорецепторів [2]. Значить, поряд з відновленням і стимуляцією нервово-м'язової передачі, посиленням скорочувальних відповідей гладком'язових волокон, антиаритмічну і аналгезирующим дією у Нейромідину є властивість стимулювати когнітивні процеси в середніх (50-60 мг / добу) дозах.
В даний час з'явилися нові препарати, що роблять комплексне дію на нейрони ішемізованої тканини головного мозку, що володіють мембранопротекторною і антиоксидантну дію. До таких препаратів відноситься Корвітин - водорозчинна форма біофлавоноїду кверцетину, здатна впливати на активність певних ферментів (фосфоліпазу А2, С, ліпоксигеназу, циклооксигеназу (ЦОГ)). Як відомо, фосфоліпаза А2 бере участь у процесах, пов'язаних з посиленням росту дендритів і диференціацією нейронів при розвитку нервової системи, а також у контролюванні когнітивних функцій [17]. Зміна активності цього ензиму відіграє вирішальну роль в ушкодженні центральної нервової системи, впливаючи, зокрема, на процесинг АРР, причому знижена активність фосфоліпази А2 в мозку підсилює утворення -амілоїду, приводячи до появи нейрофібріллярних сплетінь та відкладення сенильних бляшок [18]. Доведено, що інгібування активності цього ензиму в гіпокампі щурів порушує процеси коротко-і довгостроковій пам'яті [6].
Виходячи з вищевикладеного, нас цікавило вивчення впливу препарату Корвітин на динаміку когнітивних і емоційних порушень у хворих в гострому періоді інфаркту мозку.
Мета даної роботи - вивчення динаміки когнітивних і емоційних порушень у хворих в гострому періоді інфаркту мозку під впливом лікування препаратом Корвітин.
МАТЕРІАЛ І МЕТОДИ
Нами досліджено 71 хворий у гострому періоді інфаркту мозку (перша група). Пацієнтам цієї групи поряд зі стандартною терапією додатково призначався препарат Корвітин. Серед них чоловіків було 46, жінок - 25. Вік хворих коливався від 27 до 65 років, середній вік - 50,14 ± 1,13 року. Всі хворі були у свідомості і без мовних порушень. Більшість хворих (43,66%) мали середню освіту, 26,76% - середню спеціальну, вищу - 29,58%. Другу групу склали 20 осіб у гострому періоді інфаркту мозку, яким була призначена стандартна терапія, віком від 37 до 65 років (середній вік - 49,10 ± 2,46 року), серед них чоловіків було 7, жінок - 13. Вища освіта в даній групі мали 40% пацієнтів, середня спеціальна - 35%, середня - 25%. Обидві групи були порівнянні за статтю, віком, рівнем освіти.
Всім хворим виконувалися дослідження соматичного, неврологічного та когнітивного статусу за загальноприйнятими методиками в 1-у добу захворювання (до початку лікування), на 10-е і 21-у добу від виникнення інфаркту мозку. Оцінювалися переносимість та ефективність препарату Корвітин.
Дане дослідження проводилося відповідно до принципів належної клінічної практики (GCP), Гельсінкської декларації та чинним законодавством України в сфері клінічних досліджень.
Пацієнтам першої групи призначали стандартну терапію і препарат Корвітин в курсовій дозі 7 г протягом 10 днів (в 1-у добу Корвітин вводили відразу після госпіталізації, потім через 2 години в дозі 0,5 г внутрішньовенно крапельно, на 2-е - 3 - і добу - по 0,5 г через 12 годин, на 4-10-у добу - по 0,5 г 1 раз на день). Пацієнтам другої групи призначали тільки стандартне лікування, включаючи інфузійну, антикоагулянтну, антиагрегантну, гіпотензивну терапію, периферичні вазодилататори.
Критерії включення пацієнтів у дослідження: чоловіки та жінки віком від 18 до 65 років; хворі з діагнозом «гострий інфаркт мозку» без мовних порушень; підтвердження діагнозу даними спіральної комп'ютерної томографії; час, що минув з моменту розвитку симптомів, не більше 12 годин; пацієнти з оцінкою за шкалою NIHSS від 8 до 15 балів; письмове інформовану згоду пацієнта і / або законного представника на участь у дослідженні.
Критерії невключення пацієнтів у дослідження: гіперчутливість до досліджуваного препарату в анамнезі; пацієнти з геморагічним інсультом; артеріальна гіпотензія (систолічний артеріальний тиск менше 90 мм рт.ст.); брадикардія (частота серцевих скорочень менше 50 уд / хв); пацієнти з оцінкою за шкалою NIHSS менше 8 і більше 15 балів; пацієнти з декомпенсованим цукровим діабетом; наявність супутніх декомпенсованих захворювань; вагітність, лактація; зловживання алкоголем, наркотиками.
Для оцінки неврологічного дефіциту використовували шкалу Національного інституту здоров'я США (NIHSS - National Institutes of Health, USA) і модифіковану шкалу Ренкіна (МШР). Для оцінки щоденної життєвої активності використовували індекс соціальної адаптації Бартел. Для оцінки якості життя використовували шкалу SF-36.
Для дослідження нейропсихологічного статусу використовували коротку шкалу психологічного дослідження - Mini-Mental State Examination (MMSE), набір тестів Ісаака, тест Заззо. Афективні розлади досліджували за допомогою шкали депресії Бека і шкали тривоги Спілбергера.
Дослідження вмісту нейроамінокислот в сироватці крові проводилося за допомогою аналізатора ААА Т 339 «Мікротехна», Чехія, Прага, 1987 р.в., в Інституті біохімії ім. А.В. Палладіна НАН України.
Статистична обробка проведена за допомогою програми Statistiсa v. 8.0.
РЕЗУЛЬТАТИ І ОБГОВОРЕННЯ
Аналіз динаміки середнього клінічного бала за даними шкали NIHSS в групах в процесі лікування показав, що статистично значуще зменшення середньої суми балів на 10-й день характерно для двох груп. Однак ступінь відновлення неврологічного дефіциту у пацієнтів двох груп була різна, тобто у пацієнтів, яким було введено препарат Корвітин, середній показник відновлення неврологічного дефіциту був кращим, ніж у пацієнтів другої групи (5,75 ± 0,32 бала для першої групи і 6 , 91 ± 0,21 бала для другої групи, р <0,05).
Вихідний рівень самообслуговування за індексом соціальної адаптації Бартел був наступним: для пацієнтів першої групи 48,18 ± 7,64 бала, другий - 50,71 ± 4,07 бала. При вивченні динаміки індексу соціальної адаптації Бартел з'ясувалося, що у пацієнтів двох груп виявлена тенденція до збільшення даного показника, однак ступінь достовірності досягалася тільки на 21-у добу у пацієнтів першої групи (92,14 ± 2,96 бала) у порівнянні з пацієнтами другий групи (75,46 ± 3,72 бала).
Результати вивчення якості життя у пацієнтів двох груп представлені на рис. 1. До лікування пацієнти більш низько оцінювали такі показники, як фізичне і психологічне / емоційне благополуччя, духовну реалізацію, що негативно відобразилося на загальній оцінці якості життя у пацієнтів двох груп (рис. 1).
Результати сприйняття якості життя пацієнтами першої групи в динаміці лікування характеризувалися поліпшенням оцінок за всіма показниками через 10 і 21 день лікування. Значно покращилися показники фізичного та психологічного / емоційного благополуччя, підвищилися показники задоволеності своєю особистістю і духовної реалізації. В результаті лікування у пацієнтів першої групи значно покращилось сприйняття загальної якості свого життя. У пацієнтів другої групи дані показники покращилися на 21-й день лікування.
Вихідний рівень когнітивної функції був наступним: для пацієнтів, які отримували Корвітин на тлі стандартної терапії, показник за шкалою MMSE становив 23,56 ± 0,91 бала, для пацієнтів другої групи - 23,43 ± 0,59 бала. Після проведеного лікування відзначена тенденція до збільшення середнього показника на 10-й день - 24,81 ± 0,21 бала (Δ% + 7,7) і 24,13 ± 0,34 бала (Δ% + 5,3) відповідно. На 21-й день лікування відмічено достовірне збільшення середнього показника у пацієнтів першої групи (26,95 ± 0,30 бала (Δ% + 12,7), р <0,05), в той час як у пацієнтів другої групи даний показник склав 24,33 ± 0,83 бала (р> 0,05).
За допомогою набору тестів Ісаака по мовної активності оцінювалася здатність відтворювати списки слів по 4 семантичним категоріям. Середній показник у пацієнтів першої групи склав 29,9 ± 1,2 з можливих 40 балів, у пацієнтів другої групи - 31,2 ± 1,3. У всіх пацієнтів даної групи відзначалося повторення одних і тих же слів. На 10-у добу даний показник збільшився і склав 37,2 ± 2,1 для пацієнтів першої групи (р <0,05), для пацієнтів другої групи - 34,7 ± 2,2 (р> 0,05). На 21-й день даний показник достовірно збільшився у пацієнтів двох груп - 39,1 ± 1,5 і 38,7 ± 2,2 відповідно. У пацієнтів припинилися повторення одних і тих же слів.
У коректурної пробі Заззо швидкість виконання завдання склала 68,9 ± 1,5 с для пацієнтів першої групи і 68,2 ± 1,3 с - для пацієнтів другої групи. На 10-й день після лікування відзначено зменшення часу виконання завдання у пацієнтів першої групи до 58,7 ± 1,2 с, другої групи - до 59,4 ± 1,6 с (р> 0,05). На 21-й день лікування у пацієнтів обох груп час виконання завдання статистично достовірно зменшувалася до 46,7 ± 1,5 с і 47,3 ± 1,4 с (р <0,05).
При виконанні коректурної проби Заззо у всіх випадках зареєстровано істотне збільшення швидкості виконання завдання і зменшення помилок, що свідчить про підвищення концентрації уваги і поліпшенні працездатності в цілому.
Нами було проведено дослідження емоційного стану у пацієнтів двох груп (табл. 1).
З даних табл. 1 видно, що достовірне зменшення показників особистісної тривоги спостерігалося у пацієнтів першої групи починаючи з 10-го дня лікування. Даний показник достовірно зменшувався на 21-й день лікування. При дослідженні ситуаційної тривоги відзначено, що у пацієнтів першої групи даний показник достовірно зменшився на 21-й день лікування. Рівень тривоги за даними шкали Бека достовірно зменшився у пацієнтів першої групи на 21-й день лікування.
Нами проведена оцінка нейроамінокислот у 42 хворих в гострому періоді інфаркту мозку під впливом лікування КОРВІТИН і у пацієнтів, які отримували тільки стандартну схему лікування, на 1, 10 і 21-у добу після виникнення інфаркту мозку.
У хворих, які отримували лікування за допомогою препарату Корвітин, доданого до стандартної терапії, рівень збуджуючих нейроамінокислот був достовірно збільшений на 10-у добу (р <0,05). Відзначено достовірне підвищення рівня гістидину і цистину на 21-у добу по порівнянні з першим днем і другою групою (р <0,05).
У хворих, які отримували стандартну терапію, відзначалося достовірне збільшення тільки рівня глутамінової кислоти на 10-у добу (р <0,05).
На 21-у добу лікування КОРВІТИН рівні збуджуючих нейроамінокислот знижувалися. У пацієнтів першої групи вміст аспарагінової кислоти зменшилася майже до вихідного рівня, в той час як при стандартній схемі воно була вище на 21-ту добу порівняно з першим днем. Рівень глутамінової кислоти достовірно знижувався на 21-у добу у пацієнтів обох груп (р <0,05), проте був вище, ніж у 1-у добу. Нейроамінокислот, які гальмують нервову систему, мали тенденцію до збільшення на 10-у добу, потім відзначалося незначне їх зниження на 21-у добу, проте їх рівень був вищим на 21-у добу, ніж у 1-у добу. Пролин мав таку ж тенденцію, проте його показники були недостовірними при всіх схемах лікування. Рівень гліцину був достовірно вище на 10-ту добу порівняно з першим днем у пацієнтів обох груп (р <0,05). Рівень таурину був достовірно вище у пацієнтів першої групи на 10-ту добу порівняно з першим днем (р <0,05). При стандартної терапії рівень таурину був недостовірним на всіх етапах лікування (р> 0,05).
Отже, в нашому дослідженні спостерігалося статистично значуще зниження рівня збудливих і підвищення рівня гальмівних нейроамінокислот на фоні прийому препарату Корвітин протягом 10 днів (перша група). Підвищений рівень гістидину і цистину підтверджує антиоксидантну дію препарату Корвітин.
Таким чином, використання препарату Корвітин достовірно підвищує рівень соціальної адаптації у пацієнтів в гострому періоді інфаркту мозку.
Отмечено достоверное улучшение когнитивных функций и психоэмоционального состояния у пациентов, получавших Корвитин на фоне стандартной терапии. Одновременное использование Корвитина на фоне стандартной терапии приводит к улучшению качества жизни.
Корвитин способствует нормализации баланса между возбуждающими нейроаминокислотами нервной системы и тормозящими ее функцию.
Список литературы / References
1. Бачинская Н.Ю. Синдром умеренных когнитивных нарушений // Нейро News. — 2010. — № 2/1. — С. 12-17.
2. Віничук С.М.Нейропротекція в гострий період мозкового інсульту: аналіз причин неефективності нейропротекторів при клінічних випробуваннях / С.М.Віничук // Укр. мед.часопис.— 2008. — № 3(65).— С. 4-11.
3. Громова О.А.Церебролизин: аминокислоты и нейропептиды. Що нового? Метод.рекомендации.— 2010. — 36 с.
4. Гусев Е.И. Содержание свободных аминокислот в плазме и эритроцитах крови у больных в остром периоде ишемического инсульта / Гусев Е.И., Ф.Е. Горбунов, Р.Г. Точудов и др. // Журнал неврологии и психиатрии. — 1981. — № 9. — С. 1308-1313.
5. Гурович И.Я.Бремя депрессивных расстройств в отечественных психиатрических службах / И.Я.Гурович, Е.Б.Любов, С.А.Чапурин, Ю.Ю.Чуприлин, И.Р.Енашеев // Журнал неврол.и психиатрии им. С.С.Корсакова.— 2010. — № 3. — С. 77-82.
6. Левин О.С., Дударова М.А., Усольцева Н.И. Диагностика и лечение постинсультных когнитивных нарушений // Consilium Medicum. — 2010. — Т. 12, № 2. — C. 5-12.
7. Дубенко О.Е. Роль нейромедиаторных аминокислот в патогенезе кардиогенного инсульта / О.Е. Дубенко // Експериментальна та клінічна медицина. — 2000. — № 1. — С. 114-115.
8. Зозуля І.С. Нейропротекторна терапія в гострому періоді інфаркту мозку: Метод. рекомендації / І.С. Зозуля, В.І. Боброва, В.В. Ніконов та співавт. — 2010. — 33 с.
9. Комиссаров И.В. Коррекция лигандами глутаматных рецепторов нарушений мнестических функций при экспериментальной фокальной ишемии коры мозга / И.В. Комиссаров, А.В. Журавский, В.Е. Гмиро // Журнал АМН України. — 2003. — № 9. — С. 238-249.
10. Міщенко Т.С. Епідеміологія цереброваскулярних захворювань в Україні у 2007 р. / Т.С. Міщенко // Судинні захворювання головного мозку. — 2008. — № 2. — С. 3-7.
11. Румянцева С.А.Патофизиологическая основа комплексной нейропротекции при ишемии мозга / С.А.Румянцева, В.В.Афанасьев, Е.В.Силина // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С.Корсакова.— 2009. — № 3(109).— С. 64-68.
12. Черний В.И. Острая церебральная недостаточность / В.И. Черний, В.Н. Ельский, Г.А. Городник, А.Н. Колесников. — Донецк: Промінь, 2007. — 514 с.
13. Шмидт Е.В.Классификация сосудистых поражений головного и спинного мозга / Е.В.Шмидт // Журн.неврол.и психиатрии им. С.С.Корсакова.— 1985. — № 9. — С. 1281-1288.
14. Arakawa S. Neuroprotection in stroke / S. Arakawa, N. Perera, G.A. Donnan // ACNR. — 2005. — № 5(5). — P. 10-11.
15. Castillo J. Neuroexcitatory amino acids and their relation to infarct size and neurological deficit in ischemic stroke / J. Castillo, A. Davalos, J. Naveiro, M. Noya //Stroke. — 1996. — Vol. 27. — Р. 1060-1065.
16. Eames P.J. The systemic haemodynamic and cerebral autoregulatory effects of bendrofluazide in the subacute post-stroke period / P.J. Eames, T.G. Robinson, R.B. Panerai, J.F. Potter // Journal of hypertension. — 2004 Oct. — Vol. 22(10). — P. 2017-2024.