Возможности лечения когнитивных и эмоциональных нарушений в остром периоде инфаркта мозга

ВВЕДЕНИЕ

Несмотря на значительные успехи фундаментальных и прикладных исследований в области цереброваскулярной патологии, острые нарушения кровообращения остаются важной медико-социальной проблемой, так как приводят к высокой летальности и инвалидизации больных [2, 10]. Только 15–20 % больных, которые перенесли инсульт, возвращаются к работе, что и определяет социально-экономическую значимость данной проблемы [10].

Ведущее место среди последствий мозгового инсульта занимают двигательные, афатические и когнитивные расстройства [1, 6, 24].

В целом послеинсультные когнитивные нарушения разной степени выраженности выявляются у 40–70 % пациентов, перенесших инсульт, в среднем — у половины [18]. Распространенность деменции в первые 3–6 месяцев после инсульта колеблется от 5 до 32 %, а через 12 месяцев — от 8 до 26 % [19, 20, 23].

До недавнего времени лечение деменции ограничивалось чисто симптоматическими мерами. На данный момент возможности этиопатогенетической терапии по-прежнему ограниченны. Появилась возможность влиять на некоторые аспекты долгосрочного прогноза заболевания с помощью современных методов лечения, что позволило сформулировать понятие базисной терапии, которая зависит от этиологии заболевания.

Базисная терапия при сосудистой или смешанной деменции включает как можно более раннюю коррекцию сосудистых факторов риска, в том числе адекватную гипотензивную терапию, лечение гиперлипидемии (с помощью статинов), коррекцию сахарного диабета и т.д. Еще одним направлением в ведении данной категории больных является умеренная физическая активность, которая, как в настоящее время показано, благоприятно влияет на когнитивную сферу [22].

К лекарственным средствам, усиливающим когнитивные функции, относят: 1) препараты, избирательно действующие на определенные нейромедиаторные системы: холинергические (ривастигмин, галантамин, донепезил, ипидакрин, цитиколин, холина альфосцерат), глутаматергические (мемантин), норадренергические/дофаминергические (пирибедил); 2) средства нейрометаболического действия (пирацетам, пиритинол, фенотропил, актовегин, препараты Ginkgo biloba) и др.; 3) средства нейротрофического действия (церебролизин, кортексин); 4) средства вазоактивного действия (ницерголин, винпоцетин, нимодипин).

Из большого ряда препаратов, применяемых для лечения когнитивных нарушений, эффективность при деменции доказана только в отношении двух лекарственных средств: ингибиторов холинэстеразы и модулятора глутаматных NMDA-рецепторов — акатинола мемантина.

В патогенезе деменций различного генеза особое значение придается активации глутаматергических NMDA-рецепторов. В нормальных условиях активация NMDA-рецепторов связана с пластичностью структур центральной нервной системы и играет определенную роль в таких процессах, как обучение и память [11]. Однако при патологических состояниях избыточная длительная активация этих рецепторов может приводить к гибели нейронов.

Таким образом, целью нейропротективной терапии при сосудистых заболеваниях головного мозга на клеточном и молекулярном уровнях является уменьшение образования свободных радикалов, процессов перекисного окисления липидов, снижение эксайтотоксичности и избыточного поступления ионов кальция в клетки [14]. Считается весьма перспективным использование антагонистов NMDA-рецепторов, к которым относится акатинола мемантин, еще до развития выраженного когнитивного дефекта, достигающего степени деменции (на этапе brain-at-risk) [13].

Российские ученые высказывают мнение, что мнестические расстройства связаны с центральным холинергическим дефицитом, в результате чего возникает глутаматная эксайтотоксичность. И хотя она является вторичной, но приводит к прогрессирующему повреждению ответственных за когнитивные функции отделов головного мозга — лобных долей, височно-теменных, гиппокампа. Глутаматная нейротрансмиссия является основной для нормальной синаптической трансмиссии, образования долговременной памяти и развития синаптической пластичности головного мозга. Если данная нейротрансмиссия нарушается, могут возникнуть нейродегенеративные заболевания, такие как деменция, болезнь Паркинсона. Так, глутамат действует эксайтотоксично, обусловливает приток кальция через NMDA-рецептор, приводит к нарушению гомеостаза кальция, в результате чего происходит структурное поражение нейронов и гибель кортикальных и субкортикальных нейронов, что, в конце концов, приводит к развитию когнитивных нарушений. Одним из важных направлений фармакотерапии когнитивных нарушений в пожилом возрасте является попытка коррекции возникающих нейротрансмиттерных нарушений. Исходя из этого, при лечении расстройств памяти ряд авторов рекомендуют повышать содержание ацетилхолина в ткани мозга [1, 6, 15].

Нейромидин тормозит активность ацетилхолинэстеразы и увеличивает продолжительность существования ацетилхолина, кроме того, он обладает способностью воздействовать на постсинаптическую передачу нервного импульса, увеличивая активность М-холинорецепторов [2]. Значит, наряду с восстановлением и стимуляцией нервно-мышечной передачи, усилением сократительных ответов гладкомышечных волокон, антиаритмическим и аналгезирующим действием у нейромидина есть свойство стимулировать когнитивные процессы в средних (50–60 мг/сут) дозах.

В настоящее время появились новые препараты, оказывающие комплексное действие на нейроны ишемизированной ткани головного мозга, обладающие мембранопротекторным и антиоксидантным действием. К таким препаратам относится Корвитин — водорастворимая форма биофлавоноида кверцетина, способная воздействовать на активность определенных ферментов (фосфолипазу А2, С, липоксигеназу, циклооксигеназу (ЦОГ)). Как известно, фосфолипаза А2 участвует в процессах, связанных с усилением роста дендритов и дифференциацией нейронов при развитии нервной системы, а также в контролировании когнитивных функций [17]. Изменение активности этого энзима играет решающую роль в повреждении центральной нервной системы, влияя, в частности, на процессинг АРР, причем пониженная активность фосфолипазы А2 в мозге усиливает образование -амилоида, приводя к появлению нейрофибриллярных сплетений и отложению сенильных бляшек [18]. Доказано, что ингибирование активности этого энзима в гиппокампе крыс нарушает процессы кратко- и долгосрочной памяти [6].

Исходя из вышеизложенного, нас интересовало изучение влияния препарата Корвитин на динамику когнитивных и эмоциональных нарушений у больных в остром периоде инфаркта мозга.

Цель данной работы — изучение динамики когнитивных и эмоциональных нарушений у больных в остром периоде инфаркта мозга под влиянием лечения препаратом Корвитин.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ

Нами исследован 71 больной в остром периоде инфаркта мозга (первая группа). Пациентам этой группы наряду со стандартной терапией дополнительно назначался препарат Корвитин. Среди них мужчин было 46, женщин — 25. Возраст больных колебался от 27 до 65 лет, средний возраст — 50,14 ± 1,13 года. Все больные были в сознании и без речевых нарушений. Большинство больных (43,66 %) имели среднее образование, 26,76  % — среднее специальное, высшее — 29,58 %. Вторую группу составили 20 человек в остром периоде инфаркта мозга, которым была назначена стандартная терапия, возрастом от 37 до 65 лет (средний возраст — 49,10 ± 2,46 года), среди них мужчин было 7, женщин — 13. Высшее образование в данной группе имели 40 % пациентов, среднее специальное — 35 %, среднее — 25 %. Обе группы были сопоставимы по полу, возрасту, уровню образования.

Всем больным выполнялись исследования соматического, неврологического и когнитивного статуса по общепринятым методикам в 1-е сутки заболевания (до начала лечения), на 10-е и 21-е сутки от возникновения инфаркта мозга. Оценивались переносимость и эффективность препарата Корвитин.

Данное исследование проводилось в соответствии с принципами надлежащей клинической практики (GCP), Хельсинкской декларации и действующим законодательством Украины в области клинических исследований.

Пациентам первой группы назначали стандартную терапию и препарат Корвитин в курсовой дозе 7 г в течение 10 дней (в 1-е сутки Корвитин вводили сразу после госпитализации, затем через 2 часа в дозе 0,5 г внутривенно капельно, на 2-е — 3-и сутки — по 0,5 г через 12 часов, на 4–10-е сутки — по 0,5 г 1 раз в день). Пациентам второй группы назначали только стандартное лечение, включая инфузионную, антикоагулянтную, антиагрегантную, гипотензивную терапию, периферические вазодилататоры.

Критерии включения пациентов в исследование: мужчины и женщины в возрасте от 18 до 65 лет; больные с диагнозом «острый инфаркт мозга» без речевых нарушений; подтверждение диагноза данными спиральной компьютерной томографии; время, прошедшее с момента развития симптомов, не более 12 часов; пациенты с оценкой по шкале NIHSS от 8 до 15 баллов; письменное информированное согласие пациента и/или законного представителя на участие в исследовании.

Критерии невключения пациентов в исследование: гиперчувствительность к исследуемому препарату в анамнезе; пациенты с геморрагическим инсультом; артериальная гипотензия (систолическое артериальное давление менее 90 мм рт.ст.); брадикардия (частота сердечных сокращений менее 50 уд/мин); пациенты с оценкой по шкале NIHSS менее 8 и более 15 баллов; пациенты с декомпенсированным сахарным диабетом; наличие сопутствующих декомпенсированных заболеваний; беременность, лактация; злоупотребление алкоголем, наркотиками.

Для оценки неврологического дефицита использовали шкалу Национального института здоровья США (NIHSS — National Institutes of Health, USA) и модифицированную шкалу Ренкина (мШР). Для оценки каждодневной жизненной активности использовали индекс социальной адаптации Бартел. Для оценки качества жизни использовали шкалу SF-36.

Для исследования нейропсихологического статуса использовали краткую шкалу психологического исследования — Mini-Mental State Examination (MMSE), набор тестов Исаака, тест Заззо. Аффективные расстройства исследовали с помощью шкалы депрессии Бека и шкалы тревоги Спилбергера.

Исследование содержания нейроаминокислот в сыворотке крови проводилось с помощью анализатора ААА Т 339 «Микротехна», Чехия, Прага, 1987 г.в., в Институте биохимии им. А.В. Палладина НАН Украины.

Статистическая обработка проведена с помощью программы Statistiсa v. 8.0.

РЕЗУЛЬТАТЫ И ОБСУЖДЕНИЕ

Анализ динамики среднего клинического балла по данным шкалы NIHSS в группах в процессе лечения показал, что статистически значимое уменьшение средней суммы баллов на 10-й день характерно для двух групп. Однако степень восстановления неврологического дефицита у пациентов двух групп была разная, то есть у пациентов, которым был введен препарат Корвитин, средний показатель восстановления неврологического дефицита был лучше, чем у пациентов второй группы (5,75 ± 0,32 балла для первой группы и 6,91 ± 0,21 балла для второй группы, р < 0,05).

Исходный уровень самообслуживания по индексу социальной адаптации Бартел был следующим: для пациентов первой группы 48,18 ± 7,64 балла, второй — 50,71 ± 4,07 балла. При изучении динамики индекса социальной адаптации Бартел выяснилось, что у пациентов двух групп выявлена тенденция к увеличению данного показателя, однако степень достоверности достигалась только на 21-е сутки у пациентов первой группы (92,14 ± 2,96 балла) в сравнении с пациентами второй группы (75,46 ± 3,72 балла).

Результаты изучения качества жизни у пациентов двух групп представлены на рис. 1. До лечения пациенты более низко оценивали такие показатели, как физическое и психологическое/эмоциональное благополучие, духовную реализацию, что негативно отобразилось на общей оценке качества жизни у пациентов двух групп (рис. 1).

Результаты восприятия качества жизни пациентами первой группы в динамике лечения характеризовались улучшением оценок по всем показателям через 10 и 21 день лечения. Значительно улучшились показатели физического и психологического/эмоционального благополучия, повысились показатели удовлетворенности своей личностью и духовной реализации. В результате лечения у пациентов первой группы значительно улучшилось восприятие общего качества своей жизни. У пациентов второй группы данные показатели улучшились на 21-й день лечения.

Исходный уровень когнитивной функции был следующим: для пациентов, которые получали Корвитин на фоне стандартной терапии, показатель по шкале MMSE составил 23,56 ± 0,91 балла, для пациентов второй группы — 23,43 ± 0,59 балла. После проведенного лечения отмечена тенденция к увеличению среднего показателя на 10-й день — 24,81 ± 0,21 балла (∆ % + 7,7) и 24,13 ± 0,34 балла (∆ % + 5,3) соответственно. На 21-й день лечения отмечено достоверное увеличение среднего показателя у пациентов первой группы (26,95 ± 0,30 балла (∆ % + 12,7), р < 0,05), в то время как у пациентов второй группы данный показатель составил 24,33 ± 0,83 балла (р > 0,05).

С помощью набора тестов Исаака по речевой активности оценивалась способность воспроизводить списки слов по 4 семантическим категориям. Средний показатель у пациентов первой группы составил 29,9 ± 1,2 из возможных 40 баллов, у пациентов второй группы — 31,2 ± 1,3. У всех пациентов данной группы отмечалось повторение одних и тех же слов. На 10-е сутки данный показатель увеличился и составил 37,2 ± 2,1 для пациентов первой группы (р < 0,05), для пациентов второй группы — 34,7 ± 2,2 (р > 0,05). На 21-й день данный показатель достоверно увеличился у пациентов двух групп — 39,1 ± 1,5 и 38,7 ± 2,2 соответственно. У пациентов прекратились повторения одних и тех же слов.

В корректурной пробе Заззо скорость выполнения задания составила 68,9 ± 1,5 с для пациентов первой группы и 68,2 ± 1,3 с — для пациентов второй группы. На 10-й день после лечения отмечено уменьшение времени выполнения задания у пациентов первой группы до 58,7 ± 1,2 с, второй группы — до 59,4 ± 1,6 с (р > 0,05). На 21-й день лечения у пациентов обеих групп время выполнения задания статистически достоверно уменьшалось до 46,7 ± 1,5 с и 47,3 ± 1,4 с (р < 0,05).

При выполнении корректурной пробы Заззо во всех случаях зарегистрировано существенное увеличение скорости выполнения задания и уменьшение ошибок, что свидетельствует о повышении концентрации внимания и улучшении работоспособности в целом.

Нами было проведено исследование эмоционального состояния у пациентов двух групп (табл. 1).

Из данных табл. 1 видно, что достоверное уменьшение показателей личностной тревоги наблюдалось у пациентов первой группы начиная с 10-го дня лечения. Данный показатель достоверно уменьшался на 21-й день лечения. При исследовании ситуационной тревоги отмечено, что у пациентов первой группы данный показатель достоверно уменьшился на 21-й день лечения. Уровень тревоги по данным шкалы Бека достоверно уменьшился у пациентов первой группы на 21-й день лечения.

Нами проведена оценка нейроаминокислот у 42 больных в остром периоде инфаркта мозга под влиянием лечения Корвитином и у пациентов, получавших только стандартную схему лечения, на 1, 10 и 21-е сутки после возникновения инфаркта мозга.

У больных, получавших лечение с помощью препарата Корвитин, добавленного к стандартной терапии, уровень возбуждающих нейроаминокислот был достоверно увеличен на 10-е сутки (р < 0,05). Отмечено достоверное повышение уровня гистидина и цистина на 21-е сутки по сравнении с первым днем и второй группой (р < 0,05).

У больных, получавших стандартную терапию, отмечалось достоверное увеличение только уровня глутаминовой кислоты на 10-е сутки (р < 0,05).

На 21-е сутки лечения Корвитином уровни возбуждающих нейроаминокислот снижались. У пациентов первой группы содержание аспарагиновой кислоты уменьшилось почти до исходного уровня, в то время как при стандартной схеме оно была выше на 21-е сутки по сравнению с первым днем. Уровень глутаминовой кислоты достоверно снижался на 21-е сутки у пациентов обеих групп (р < 0,05), однако был выше, чем в 1-е сутки. Нейроаминокислоты, тормозящие нервную систему, имели тенденцию к увеличению на 10-е сутки, затем отмечалось незначительное их снижение на 21-е сутки, однако их уровень был более высоким на 21-е сутки, чем в 1-е сутки. Пролин имел такую же тенденцию, однако его показатели были недостоверными при всех схемах лечения. Уровень глицина был достоверно выше на 10-е сутки по сравнению с первым днем у пациентов обеих групп (р < 0,05). Уровень таурина был достоверно выше у пациентов первой группы на 10-е сутки по сравнению с первым днем (р < 0,05). При стандартной терапии уровень таурина был недостоверным на всех этапах лечения (р > 0,05).

Итак, в нашем исследовании наблюдалось статистически значимое снижение уровня возбуждающих и повышение уровня тормозных нейроаминокислот на фоне приема препарата Корвитин на протяжении 10 дней (первая группа). Повышенный уровень гистидина и цистина подтверждает антиоксидантное действие препарата Корвитин.

Таким образом, использование препарата Корвитин достоверно повышает уровень социальной адаптации у пациентов в остром периоде инфаркта мозга.

Отмечено достоверное улучшение когнитивных функций и психоэмоционального состояния у пациентов, получавших Корвитин на фоне стандартной терапии. Одновременное использование Корвитина на фоне стандартной терапии приводит к улучшению качества жизни.

Корвитин способствует нормализации баланса между возбуждающими нейроаминокислотами нервной системы и тормозящими ее функцию.